药物过敏有关特殊基因

近年医学研究已经证实，许多药物过敏的发生，与病患所带的特殊基因型有关;不过仍有些病患不带特殊基因型也会产生严重过敏反应。为解开这些谜团，长庚医院与台湾、欧美等国的皮肤药物过敏研究团队跨国合作，花了5年的时间，终于解开了这个复杂的药物过敏机制，确认人体免疫系统中的「特异性T细胞受体(TCR)」，会决定毒杀T细胞的活化，释放出会引起最可怕的严重药物过敏反应的毒性蛋白及细胞激素。此重大成果已刊登于2019年8月的国际知名期刊『自然通讯期刊(Nature Communications)』。

长庚医院皮肤部部主任钟文宏医师表示，史蒂文生症候群(SJS)和毒性表皮溶解症(TEN)，是最可怕的严重药物过敏反应，除了皮肤红疹外，甚至会全身皮肤黏膜起水泡、溃烂，最后引发全身器官衰竭及败血症。目前台湾药害救济超过一半的救济案例，都是SJS/TEN病人。

近年来长庚医院和台湾的研究团队陆续解开了常见药物过敏基因，包括：神经药物卡巴氮平(carbamazepine)、phenytoin及降尿酸药物allopurinol等，此外，也发现与特殊人类白血球抗原(HLA)或药物代谢基因型也有很强的关联性。不过，会引起人体过敏的药物上百种，能有很强的HLA基因型关联性的过敏药物例子并不多，而且很多病患不带特殊人类HLA基因型，服药后也会产生严重过敏反应;另外东方和西方人种的药物过敏的HLA基因型也有差异。

为解开这复杂致命的药物过敏调控机制谜团，长庚医院与台湾、欧美等国的皮肤药物过敏研究团队跨国合作，终于解开了有如〝吃角子老虎〞复杂的药物过敏机制。长庚医院皮肤部部主任钟文宏医师解释，人体有上百万种的T细胞受体，T细胞受体是人体免疫系统除了HLA以外，能决定对外来抗原(包括药物、病菌或癌细胞等)产生免疫反应的重要决定因子。人体有上百万种的T细胞受体，正常情况下负责执掌T细胞面对各种抗原的辨识，辨识后T细胞便进一步活化释放细胞激素或毒性蛋白，以消灭这些外来的病菌或病变的癌细胞;但当HLA与特异性抗原(包括药物、病菌或癌细胞等)交替作用后，就可能激发T细胞活化与毒杀反应，进而释放出引起SJS/TEN的毒性蛋白及细胞激素。

研究发现，严重药物过敏病患除了带有药物特异性的HLA基因型(如HLA-B*1502)以外，皮肤上的T细胞也会有药物结构相对应的特殊T细胞受体，不同药物过敏病人有不同相对应的T细胞受体基因型，而且不分人种，欧洲病患和亚洲病患也会带有相同的T细胞受体，若缺乏特殊的T细胞受体基因型，就算带有严重药物过敏基因HLA-B*1502，T细胞也不会对过敏药物(如卡巴氮平)产生过敏反应。这也可以解释，为何很多人带有危险药物过敏HLA基因型，但吃了相对应的过敏药物也没产生过敏反应。

钟文宏主任表示，人体免疫系统的复杂性，导致了我们遇到外来的药物，一般人不会有副作用，但对某些特殊体质的人，虽然服用的是经过临床试验上市的药物，仍有如〝吃角子老虎〞般的机率会出现HLA和TCR两者交互作用，可能就会引发严重的过敏副作用。这原本是人体免疫系统重要辨识并消灭病菌或癌病变的功能，被我们多种合成制造的药物诱发了自体免疫活化反应。

因此钟文宏主任建议，未来在设计新药时，可参考不同人种的特殊过敏的HLA或TCR结构，避免设计出虽然很有疗效却会引发严重过敏或副作用的药物。

林口长庚医院癌症疫苗暨免疫细胞治疗核心实验室主任洪舜郁教 授表示，这项研究成果也启发他们新的灵感，即可否〝借力使力〞，利用SJS/TEN“自体性”且“有效率”的T细胞毒杀机转，导向到癌症治疗?因此长庚研究团队正积极利用小分子药物活化特异性毒杀T细胞的研究技术，应用于创新的癌症〝新抗原〞T细胞治疗，针对突变的癌细胞设计出能活化毒杀T细胞的特异性新抗原，训练自体活化的T细胞攻击突变的癌细胞，而不攻击正常细胞，帮助不同癌种不同基因变异的病人，量身订做自己的专一性T细胞以对抗癌症。目前这项技术已申请卫福部特管办法癌症细胞治疗，希望不久后的将来，可以运用于临床治疗，造福更多的癌症病患。

文章来源于：台湾新生报

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